한국생명공학연구원(원장 김장성) 연구진이 신약개발에 드는 시간과 비용을 획기적으로 줄일 수 있는 신약발굴 센서를 개발하였습니다.

한국생명공학연구원 바이오의약연구부 지승욱 박사 연구팀은 단일 분자 수준에서 극미량, 초고감도로 측정 가능한 고효율 신약발굴용 나노포어(nanopore) 센서를 세계 최초로 개발했습니다.

 이를 통해 신약개발의 효율성을 높이고, 그동안 후보물질 탐색이 어려웠던 질환 표적들에 대한 새로운 신약개발 접근법을 제시할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

신약개발의 첫 단추인 후보물질 발굴은 표적 질환 단백질과 약물 간 결합을 분석하는 것이 관건이나 기존 분석기술의 낮은 효율성으로 인해 후보물질 발굴에 요구되는 많은 비용과 시간으로 어려움을 겪고 있습니다.

현재까지 개발된 분석기술은 고가의 장비가 필요하거나 여러 분자를 조합(ensemble) 단위로 측정한 신호를 평균 내는 방식으로 민감도가 낮고 많은 양의 시료가 필요하며, 일부 표적 단백질과 약물은 시료의 용해도가 낮아 신약개발에 접근하기가 매우 어려운 실정입니다.

나노포어 센서란 수 나노미터(㎚, 10억분의 1m) 크기의 구멍을 통한 이온의 흐름을 전기적으로 측정하는 센서 시스템으로, 생체분자가 나노포어 내부를 통과할 때 발생하는 전기신호를 측정하여 단일 분자의 특성을 분석할 수 있습니다.

 하지만 기존의 나노포어 센서는 크기나 전하가 다양한 단백질을 측정하기 어려우며, 단백질의 약물 결합 여부를 구분하기에는 민감도의 한계가 있었습니다.

이에 연구팀은 단일 분자(single molecule) 수준에서도 표적 단백질-약물 결합을 분석할 수 있는 고효율 신약발굴용 나노포어 센서를 개발하였습니다.

 연구팀은 단백질 엔지니어링 기술을 이용해 나노미터 크기인 구멍으로 1개의 표적 단백질만 포집할 수 있도록 깔때기 구조로 디자인하였고, 전기삼투(electro-osmosis) 현상을 활용해 다양한 표적 단백질을 한 번에 한 개씩 개별적으로 측정할 수 있어 피코몰(picomole, 1조분의 1 mole) 수준의 극미량의 시료만으로도 초고감도로 약물 스크리닝이 가능합니다.

이를 통해 기존 약물 스크리닝 기술인 핵자기공명분광법(NMR)과 비교해 시료량을 약 4500배 절감할 수 있어 매우 경제적이며, 표적 단백질과 약물 시료 준비에 드는 시간과 비용을 현저히 절감해줄 수 있습니다.

 이뿐만 아니라 동일한 표적 단백질에 결합된 서로 다른 저분자 약물들을 민감하게 구분할 수 있는 약물 지문(drug fingerprinting) 기술을 개발하여 효율적인 약효 분석과 약물의 작용 메커니즘을 정확하게 규명할 수 있도록 하였습니다.

 특히 이번에 개발한 센서는 단일 분자에서 단백질-단백질 상호작용과 단백질-단백질 상호작용을 저해하는 약물의 약효 분석도 가능합니다.

 이를 통해 단백질-단백질 상호작용 표적을 비롯해 그동안 신약개발이 어려웠던 표적들과 낮은 용해도의 난용성 표적들(insoluble targets)에 대해서도 새로운 신약개발 접근의 가능성을 제시하였습니다.

지승욱 박사는 “단일 분자로도 표적 단백질-약물 결합을 측정할 수 있는 초고감도의 새로운 나노포어 센서 개발에 성공하여 극미량 시료만으로도 고효율 신약발굴이 가능해질 것”이라며, “향후 신약발굴에 소요되는 시간과 비용을 감소시켜 신약개발의 효율성을 높이고, 단백질-단백질 상호작용과 난용성 표적 등 그동안 신약개발이 어려웠던 표적들에 대해서도 신약개발 가능성이 기대된다.”고 밝혔습니다.

 한편 이번 연구성과는 4월 4일 세계적인 과학저널인 Nature Communications(IF 17.694) 온라인 판에 게재되었습니다.
    (논문명 : Single-molecule fingerprinting of protein-drug interaction using a funneled biological nanopore / 교신저자 : 지승욱‧이미경 박사 / 제1저자 : 정기백‧김진식 박사, 류민주 UST KRIBB스쿨 박사과정)